W 1471 r. brat Kazimierza, Władysław, został koronowany na króla czeskiego. W tym samym czasie na Węgrzech wybuchł bunt przeciwko królowi. Na tron zaproszono Kazimierza. Jego ojciec chętnie przystał na tę propozycję. Kazimierz wyruszył razem z 12 tysiącami wojska, by poprzeć zbuntowanych magnatów. Ci jednak ostatecznie wycofali swe poparcie i Kazimierz wrócił do Polski bez korony węgierskiej. Ten zawód dał mu wiele do myślenia.
Po powrocie do kraju królewicz nie przestał interesować się sprawami publicznymi, wręcz przeciwnie, został prawą ręką ojca, który upatrywał w nim swego następcę i wciągał go powoli do współrządzenia. Podczas dwuletniego pobytu ojca na Litwie Kazimierz jako namiestnik rządził w Koronie. Obowiązki państwowe umiał pogodzić z bogatym życiem duchowym.
Wezwany przez ojca w 1483 r. do Wilna, umarł w drodze z powodu trapiącej go gruźlicy. Na wieść o pogorszeniu się zdrowia Kazimierza, król przybył do Grodna. Właśnie tam, "opowiedziawszy dzień śmierci swej tym, którzy mu w niemocy służyli [...], ducha Panu Bogu poleciwszy wypuścił 4 dnia marca R.P. 1484, lat mając 26" - napisał ks. Piotr Skarga. Pochowano go w katedrze wileńskiej, w kaplicy Najświętszej Maryi Panny, która od tej pory stała się miejscem pielgrzymek.
W 1518 król Zygmunt I Stary, rodzony brat Kazimierza, wysłał przez prymasa do Rzymu prośbę o kanonizację królewicza. Leon X na początku 1520 r. wysłał w tej sprawie do Polski swojego legata. Ten, ujęty kultem, jaki tu zastał, sam ułożył ku czci Kazimierza łaciński hymn i napisał jego żywot. Na podstawie zeznań legata Leon X w 1521 r. wydał bullę kanonizacyjną i wręczył ją przebywającemu wówczas w Rzymie biskupowi płockiemu, Erazmowi Ciołkowi. Ten jednak zmarł jeszcze we Włoszech i wszystkie jego dokumenty w 1522 r. zaginęły.
Król Zygmunt III wznowił więc starania, uwieńczone nową bullą wydaną przez Klemensa VIII 7 listopada 1602 r. w oparciu o poprzedni dokument Leona X, którego kopia zachowała się w watykańskim archiwum.
Kiedy w 1602 r. z okazji kanonizacji otwarto grób Kazimierza, jego ciało znaleziono nienaruszone mimo bardzo dużej wilgotności grobowca.
Uroczystości kanonizacyjne odbyły się w 1604 r. w katedrze wileńskiej.
Św. Kazimierz jest jednym z najbardziej popularnych polskich świętych. Jest także głównym patronem Litwy. W diecezji wileńskiej do dziś zachował się zwyczaj, że w dniu św. Kazimierza sprzedaje się obwarzanki, pierniki i palmy; niegdyś sprzedawano także lecznicze zioła.
